Sérignan-du-Comtat a d’abord été une seigneurie des Comtes de Toulouse, pour devenir au Moyen-âge, le chef-lieu d’une importante baronnie. L’un des principaux titulaires a été Diane de Poitiers. En effet, Diane de Poitiers, favorite d’Henri II, séjourna à la fin de sa vie en 1565, à Sérignan-du-Comtat dans le château de son père (cours Joël Estève). Ce monument historique a été pour partie restauré et de nombreux événements se déroulent dans la Salle Diane de Poitiers.
La Duchesse de Valentinois est décédée peu de temps après son séjour à Sérignan-du-Comtat, à l’âge de 66 ans. Elle avait pour habitude de boire tous les matins un elixir à base d’or. La baronnie de Poitiers a beaucoup souffert lors des guerres de Religion en 1563 et a duré jusqu’à la Révolution Française.